ricerca_sui_gemelli

I gemelli nella ricerca clinica: eredità e ambiente

Equivalenza| Articolo di Maria Antonietta Stazi

Equivalenza/differenza, concordanza/ discordanza, omogeneità/contrasto. Così come la mitologia, la letteratura e il cinema hanno giocato su questa dualità nella narrazione di storie di gemelli, anche la scienza biomedica ha da sempre utilizzato il confronto tra somiglianze e diversità all’interno delle coppie di gemelli per costruire pezzi di conoscenza sul ruolo che un’altra diade esercita sulla vita di tutti noi: la genetica e l’ambiente.

È molto interessante ripercorrere la storia degli studi gemellari e vedere come gli approcci di indagine si siano modificati nel corso del tempo, spostando di volta in volta l’attenzione sulle somiglianze o sulle differenze per poter sfruttare appieno i nuovi strumenti di analisi, molecolare e statistica, che lo sviluppo tecnologico rendeva disponibili.

Tutto è cominciato nella seconda metà dell’Ottocento, quando Francis Galton, psicologo e naturalista inglese cugino di Darwin, nel suo saggio The history of twins as a criterion of the relative powers of nature and nurture, aveva intuito le potenzialità della gemellarità come strumento di ricerca. Galton riteneva che studiare coppie di gemelli permettesse di effettuare una distinzione fra le tendenze ricevute alla nascita e quelle acquisite con l’esperienza di vita, consentendo quindi di valutare gli effetti dell’ereditarietà (nature) e dell’ambiente (nurture) nel plasmare le caratteristiche umane. Grande intuizione, che però ha trovato una vera e propria applicazione scientifica solo molti anni dopo, quando è entrato a far parte del quadro un pezzo essenziale di informazione: la distinzione tra gemelli monozigoti e gemelli dizigoti, su cui si baserà l’intero impianto del metodo gemellare.

Il metodo si fonda essenzialmente sul confronto tra il grado di similarità delle caratteristiche in studio tra i gemelli monozigoti (monovulari, 100% di DNA uguale, fisicamente identici o quasi, sempre dello stesso sesso) e i gemelli dizigoti (biovulari, circa il 50% di DNA in comune, che si somigliano come due normali fratelli e possono essere anche di sesso opposto). Se si osserva che, per certe caratteristiche (es. pressione sanguigna, obesità, diabete, depressione), i gemelli monozigoti sono più simili tra di loro all’interno della coppia rispetto ai gemelli delle coppie dizigoti, è possibile dedurre che la componente genetica di quella caratteristica sia piuttosto importante (i monozigoti hanno molto più DNA in comune dei dizigoti).

Se invece, sempre per la caratteristica presa in considerazione, i gemelli delle coppie monozigoti non sono particolarmente più simili tra di loro rispetto ai gemelli delle coppie dizigoti, è lecito supporre che i geni abbiano poca importanza, e che siano invece i fattori ambientali a spiegare prevalentemente la caratteristica. Attraverso quindi il confronto tra le coppie di gemelli monozigoti e dizigoti si può stimare in quale misura il patrimonio genetico ed i fattori ambientali contribuiscano all’espressione di caratteristiche biologiche e psicologiche, sia normali che di malattia (vedi più avanti “Metodi statistici per l’analisi di dati gemellari, Fagnani 2006 ).

Il metodo gemellare è stato ampiamente usato per “dipanare” le componenti genetiche e ambientali di patologie e tratti multifattoriali, producendo dei contributi notevoli alla comprensione dei determinanti dello stato di salute. Grande impulso all’utilizzo del metodo viene dalla istituzione, spesso nazionale, di registri di popolazione di gemelli (vedi più avanti “Registro nazionale gemelli”) che raccolgono dati anagrafici, sociodemografici, relativi agli stili di vita e allo stato di salute, oltre che campioni biologici. Proprio la disponibilità di DNA conservato nelle banche biologiche dei registri gemelli ha dato il via, alla fine degli anni novanta, alla ricerca di marker genetici di suscettibilità a varie patologie.

In quel periodo andavano per la maggiore gli studi di linkage, che puntano a riconoscere quelle regioni cromosomiche che tendono ad essere co-ereditate da fratelli (o familiari) affetti da una stessa patologia, per identificare le sequenze del DNA coinvolte nel processo eziopatologico.

Mentre i gemelli monozigoti non sono informativi in questo disegno di studio, perché presentano le stesse sequenze di DNA, i dizigoti si rivelano preziosi: associare l’occorrenza di una patologia multifattoriale a dei marker genetici ritrovati su entrambi gemelli DZ malati ha il vantaggio di eliminare l’eventuale effetto (confondimento lo chiamano gli epidemiologi) di tanti fattori ambientali, potenziali cause della patologia, che i gemelli condividono fin dalla vita intrauterina, nel corso dell’infanzia, dell’adolescenza e spesso durante la vita adulta. Negli studi di linkage l’accento è ancora una volta messo sulle similitudini, di patologia e di sequenza genica.

Naturalmente studiare i gemelli ha subito posto un problema di dimensione campionaria: i gemelli sono un piccola frazione della popolazione generale, circa il 2%, e allora la comunità dei gemellologi europei, per aumentare la potenza degli studi, si è unita in un grande consorzio a cui sono afferiti diversi registri, incluso quello italiano, e da cui è nato il progetto GenomEUTwin finanziato dalla Comunità Europea nel 2002. Eravamo alla vigilia del completamento del Progetto Genoma Umano e, oggi possiamo dirlo, l’illusione di poter prevedere il destino di salute decodificando l’informazione genetica spostò l’attenzione sugli Genome Wide Association Studies (GWAS): gran parte delle informazioni genetiche e fenotipiche delle coorti di gemelli confluì in “consorzi di consorzi”, e per qualche anno, quasi pedissequamente, si è cercato di associare la variabilità genetica lungo tutte le sequenze cromosomiche alla variabilità fenotipica dei caratteri più disparati. I risultati sono stati tutto sommato al di sotto delle aspettative: questo approccio era molto focalizzato sulla componente genetica quale causa della variabilità fenotipica, mentre sempre più evidente appariva l’importanza del mondo che ci circonda sul nostro destino di salute, già a partire dalla vita intrauterina.

Ed è arrivato finalmente il momento in cui si è cominciato a parlare di epigenoma, e l’attenzione si è spostata sulla struttura del DNA, dovuta non solo alla sequenza dei nucleotidi che lo compongono, ma a quei legami chimici (una specie di lucchetti) che ne regolano lo spacchettamento affinché esso operi la sua funzione di codifica delle proteine [link] .

La sequenza dei “lucchetti” (metilazioni del DNA, acetilazioni degli istoni ecc.) lungo il genoma costituisce il profilo epigenetico, che dipende comunque dalla sequenza dei nucleotidi di base, varia a seconda del tipo di cellula (le cellule muscolari producono proteine diverse da quelle epidermiche), si modifica nel tempo e in relazione a ciò che mangiamo, respiriamo, allo stress e alle emozioni a cui siamo sottoposti.

Allora, quale migliore modello di studio, per valutare il ruolo eziologico dell’ambiente, di quello dei gemelli MZ, in cui, potendo controllare per la componente genetica (di fatto gli MZ condividono l’intera sequenza del DNA), le differenze epigenetiche rilevate tra gemelli MZ “affetti” e “non affetti” da una certa patologia o anche tra gemelli MZ “esposti” e “non esposti” a un certo rischio ambientale potrebbero rendere comprensibile il percorso causale tra esposizione e malattia? (Bell and Spector 2012).
Invece delle similitudini in questo tipo di disegno l’accento è posto sulle differenze e i gemelli MZ discordanti diventano un potente strumento di studio per individuare le modificazioni epigenetiche, cioè quei cambiamenti del genoma che non interessano la sequenza del DNA in sé, ma la sua architettura e che sono implicati nei processi di regolazione genica.

Dagli anni venti del secolo scorso, quando il tedesco Siemens confrontava il numero e la posizione dei nei della pelle tra i gemelli MZ rispetto a quelli DZ, ai giorni nostri in cui i due astronauti gemelli monozigoti Scott e Mark Kelly verranno strettamente monitorati in un progetto NASA attraverso ogni sorta di analisi biomochimiche, genetiche, molecolari per 360 giorni (Scott a bordo di una navicella spaziale e Mark comodamente a casa sua) di strada se ne è fatta davvero tanta! Che i processi biochimici che regolano il nostro benessere fisico e mentale dipendano dall’interazione tra il patrimonio genetico e l’ambiente che ci circonda (non solo fisico ma anche emotivo), è cosa oramai assodata e gli studi sui gemelli sono stati preziosi in questo senso.

Chissà come la pensava Sant’Agostino quando, nel libro V del De civitate Dei scriveva: “Noi conosciamo due gemelli, dei quali non solo le azioni e i viaggi sono stati diversi, ma anche hanno dovuto soffrire diverse malattie. E di questo fatto, a quanto mi pare, Ippocrate potrebbe facilissimamente dare ragione, cioè che essi hanno potuto essere colpiti da malattie diverse a cagione dei diversi alimenti e dei diversi esercizi, che dipendono non dal temperamento o dalla complessione del corpo, ma dalla volontà dell’animo”.

METODI STATISTICI PER L’ANALISI DI DATI GEMELLARI

Il metodo gemellare permette di verificare se la eventuale aggregazione familiare di un certo fenotipo osservata nella popolazione generale è il risultato di esposizioni ambientali e comportamentali condivise all’interno della famiglia o di un comune background genetico.

Tale confronto riguarda il livello di somiglianza fenotipica, ed è basato sulla differenza statistica delle concordanze o delle correlazioni nelle coppie delle due zigosità. Dato che i gemelli MZ sono geneticamente identici, mentre i DZ condividono in media il 50% dei geni, al pari di normali fratelli, è chiaro che un’eventuale maggiore somiglianza osservata tra i primi può essere assunta come indice di influenze genetiche sul fenotipo in studio.

Il ragionamento è valido solo se si assume che i gemelli MZ condividano le esperienze ambientali (equal environments assumption), rilevanti per il fenotipo in esame, nella stessa misura dei DZ. Per molte variabili tale assunzione può essere ritenuta valida. Sia gli MZ che i DZ condividono i fattori della vita intra-uterina, nonché le esposizioni dell’ambiente familiare e domestico nell’infanzia. Se l’assunzione non è valida, ovvero se una più forte condivisione di esperienze ambientali contribuisce all’eccesso di somiglianza degli MZ rispetto ai DZ, allora il semplice confronto tra MZ e DZ porta ad una sovrastima degli effetti genetici sul fenotipo in studio. Successivamente, la questione diventa quella di dedurre, dalle somiglianze (o dalle differenze) osservate, il ruolo svolto dai geni e dall’ambiente nel determinare la variabilità del fenotipo.

Ed è qui che trovano applicazione modelli più o meno complessi, le cui assunzioni spesso interessano il campo della genetica. In questi modelli, un parametro rilevante, nel quale si traduce il quesito di partenza dell’indagine con il metodo gemellare, è quello dell’ereditabilità, definita come proporzione della varianza fenotipica dovuta ai fattori genetici, che quindi misura il contributo dei geni alla variabilità inter-individuale osservata.

In particolare, i modelli di equazioni strutturali (SEM), integrando tecniche di regressione multivariata con elementi di genetica quantitativa, forniscono un approccio articolato per la stima dell’ereditabilità. Nei SEM, i geni e l’ambiente sono descritti tramite variabili latenti, il cui effetto è stimato col metodo della massima verosimiglianza a partire dalle varianze e covarianze dei fenotipi gemellari. Numerose ipotesi possono essere testate, quali una diversa ereditabilità nei due sessi o nel tempo, oppure è possibile investigare l’origine della co-morbidità tra più patologie, e stabilire se ed in quale misura tale co-morbidità ha origine da fattori genetici oppure ambientali condivisi dalle patologie in studio.

Per questo scopo, il confronto tra gemelli MZ e DZ si avvale della correlazione (cosiddetta cross-twin/cross-trait) tra una patologia osservata in uno dei due gemelli della coppia ed un’altra patologia nell’altro gemello della coppia; se tale correlazione è maggiore nei MZ rispetto ai DZ, ciò indica l’esistenza di una base genetica comune alle due patologie (correlazione genetica), che ne può spiegare almeno in parte la co-occorrenza nell’individuo. Il confronto poi delle modificazioni epigenetiche tra gemelli MZ discordanti per carattere (o patologia), costituisce la nuova frontiera della ricerca biomedica, permettendo di individuare differenti profili di espressione genica all’interno della coppia, possibilmente responsabili delle differenze fenotipiche, e suggerendo il ruolo specifico della struttura, e non della sequenza, dei segmenti di DNA a confronto.


REGISTRO NAZIONALE GEMELLI

Il Registro Nazionale Gemelli (RNG) è una infrastruttura di ricerca dell’Istituto Superiore di Sanità (ISS), istituita nel 2001 con un finanziamento del Ministero della Salute, accessibile a gruppi di ricerca che intendano valutare il peso relativo di fattori ambientali, comportamentali e genetici nell’eziopatogenesi di malattie multifattoriali o, più generalmente, nell’espressione fenotipica di caratteri complessi, normali e/o patologici (Brescianini et al. 2013).

Il RNG, che attualmente conta sulla partecipazione di circa 26.000 gemelli, viene costantemente aggiornato utilizzando le anagrafi dei comuni italiani. Le coppie di gemelli vengono selezionate in base alla loro residenza e contattate per la prima volta per via postale. Possono iscriversi al RNG gemelli di qualsiasi età, sia MZ che DZ, dello stesso sesso o di sesso opposto. Una volta firmato il consenso, si autorizza l’RNG a trattare le informazioni sociodemografiche richieste, in modo che gli iscritti possano essere ricontattati per partecipare a studi specifici, per i quali può essere richiesto di rispondere a semplici questionari sullo stato di salute e sugli stili di vita, di sottoporsi a visite mediche o di donare campioni biologici. Il materiale biologico donato dai gemelli viene stoccato nella Banca Biologica del Centro Nazionale di Epidemiologia, Sorveglianza e Promozione della Salute (CNESPS) dell’ISS, la cui costituzione è avvenuta nel rispetto delle raccomandazioni etiche contemplate a livello nazionale ed internazionale, nonché delle disposizioni legali previste dalla normativa italiana.

Il RNG ha stabilito una fitta rete di collaborazioni con clinici e ricercatori italiani e stranieri che operano in vari settori della salute. Al percorso scientifico avviato con i colleghi neurologi dell’Università “La Sapienza”, si sono affiancati negli anni numerosi altri specialisti (immunologi, endocrinologi, psicologi, psichiatri, neonatologi, pediatri) che hanno riconosciuto nel registro uno strumento importante di ricerca. Configurandosi come una risorsa condivisibile, il RNG è stato in grado di catalizzare in maniera sinergica vari progetti di ricerca, e di diventare un ponte tra la ricerca biomedica e la ricerca in sanità pubblica. Il RNG partecipa al network dei registri europei dei gemelli (GenomEUtwin), nucleo iniziale di un network globale in fieri (International Network of Twin Registries) finanziato dal NIH.

Settore storico del RNG è quello delle malattie autoimmuni. Il primo studio del Registro ha infatti riguardato la sclerosi multipla: sono state individuate 200 coppie di gemelli di cui almeno uno dei due aveva una diagnosi di sclerosi multipla, ed è stato dimostrato che la concordanza di malattia nei gemelli è più bassa in Italia rispetto al Nord Europa e al Nord America, con differenze significative tra l’Italia continentale e la Sardegna. È stato poi stimato che nella celiachia il contributo dei geni, cioè la quota di ereditabilità, è risultata essere dell’87% e il contributo delle esperienze ambientali condivise era, rispettivamente, del 12% e dell’1%. Il contributo dei geni alla suscettibilità al diabete mellito di tipo 1 è stato invece stimato intorno al 63%, il ruolo delle esperienze ambientali condivise dai gemelli all’interno della coppia si aggirano attorno al 15% e le esperienze non condivise contribuiscono per circa il 20% (vedi Bibliografia: Autoimmunità).

Particolarmente corposa è stata l’attività del Registro nel settore della salute mentale. In campo pediatrico sono stati condotti studi volti a stimare l’ereditabilità dei disturbi “internalizzanti” ed “esternalizzanti (le due principali classi in cui vengono usualmente suddivisi i problemi emotivo-comportamentali in età evolutiva), del disturbo d’ansia da separazione e generalizzato, del disturbo di panico e della fobia sociale (vedi Bibliografia: Salute mentale, Bambini, Adolescenti). Un insieme di ricerche, il cui obiettivo era quello di valutare il contributo relativo dei fattori ereditari, dei fattori culturali e dell’esperienza personale nella costituzione di aspetti della personalità importanti per la regolazione della vita emotiva e del benessere psicologico sono state invece condotte su coppie di gemelli giovani adulti. Parallelamente sono state condotte indagini per stimare l’ereditabilità dei disturbi dello spettro autistico e dei tratti psicotici in relazione alle dimensioni del temperamento e del carattere (vedi Bibliografia: Salute mentale, Adulti).

Recentemente i ricercatori del registro hanno partecipato a un progetto internazionale sull’invecchiamento, in cui sono state valutate le componenti genetiche ed ambientali, variabili con l’età, di alcuni parametri associati a cambiamenti strutturali dell’aterosclerosi, quali la velocità del flusso aortico, la rigidità della parete dell’aorta ed il tono della parete dei vasi periferici. Tutto ciò potrebbe facilitare la futura comprensione della patogenesi dell’aterosclerosi, l’identificazione di nuove strategie diagnostiche e di screening basate sull’individuazione di profili ad alto rischio per lo sviluppo di questa patologia (vedi Bibliografia: Aterosclerosi).

Gli studi longitudinali di coorti di neonati offrono un’opportunità di ricerca unica per quanto riguarda l’eziologia di malattie che si sviluppano nel corso di tutta la vita. Con lo studio MUBICOS (MUltiple BIrths COhort Study), che intende arruolare una coorte di neonati gemelli (circa 1000 coppie)eiloro genitori, il RNG sta costruendo una risorsa per la ricerca futura su gravidanza gemellare, genetica, epigenetica, rivolto al ruolo che i fattori del periodo prenatale esercitano sulla salute materna, sulla salute del feto e sul suo sviluppo successivo. I gemelli sono ricontattati a 6, 12, 18 e 36 mesi per richiedere informazioni sullo stato di salute, la crescita e lo sviluppo psicomotorio. Lo studio raccoglie anche materiale biologico che confluirà nella banca biologica del CNESPS (Brescianini et al. 2011).

Una recente attività di ricerca del RNG riguarda l’attitudine nei confronti della partecipazione alla ricerca scientifica in generale e alla donazione di campioni biologici in particolare. Sono stati investigati endpoints quali il profilo demografico e socio-culturale dei potenziali donatori, le preferenze rispetto il consenso informato, le opinioni rispetto la tutela dei dati personali e dei campioni, l’accesso ai dati sanitari senza uno specifico consenso, l’impatto della normativa privacy sulle attività di ricerca epidemiologica. Ulteriori dati sula conoscenza delle biobanche e sui concerns dei potenziali donatori relativamente a comunicazione dei risultati, uso dei campioni, benefit della ricerca, ecc. sono stati analizzati e sono sottoposti per pubblicazione sulla rivista Biopreservation and Biobanking. Questi lavori vanno a colmare un gap conoscitivo che riguarda il nostro Paese, in particolare su tematiche di importanza crescente per la ricerca in sanità pubblica (vedi Bibliografia: Partecipazione alla ricerca scientifica).

Nell’ottica di promuovere la partecipazione della popolazione gemellare ad attività di ricerca scientifica, è stata avviata una campagna di informazione a livello nazionale, con il Ministero della Salute, per ampliare la conoscenza delle attività svolte dal RNG e per incoraggiare l’iscrizione e l’adesione dei gemelli. Si sta realizzando anche uno spot pubblicitario ed è stata costruita una pagina fan del RNG sul social network Facebook.

Maria Antonietta Stazi, Registro Nazionale Gemelli, Istituto Superiore di Sanità

BIBLIOGRAFIA

Autoimmunità
  • Nisticò L, et al. Concordance, disease progression, and heritability of coeliac disease in Italian twins. Gut 2006; 55(6):803-808.
  • Ristori G, et al. Multiple sclerosis in twins from Continental Italy and Sardinia. Ann Neurol 2006; 59:27-34.
  • Nisticò L; the Study Group on Diabetes of the Italian Society of Pediatric Endocrinology and Diabetology. Emerging Effects of Early Environmental Factors over Genetic Background for Type 1 Diabetes Susceptibility: Evidence from a Nationwide Italian Twin Study. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97(8):E1483-91.
  • Fagnani C, et al. Shared environmental effects on multiple sclerosis susceptibility: conflicting evidence from twin studies. Brain 2014; 137(Pt 7):e287.
  • Fagnani C, et al. Twin studies in multiple sclerosis: A meta-estimation of heritability and environmentality. Mult Scler 2015 [in press].
Salute mentale: Bambini, Adolescenti
  • Ogliari A, et al. Genetic and environmental influences on anxiety dimensions in Italian twins evaluated with the SCARED questionnaire. J Anxiety Disord 2006; 20:760-777.
  • Spatola CA, et al. A general population twin study of the CBCL/6-18 DSM-oriented scales. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2007; 46(5):619-627.
  • Pesenti-Gritti P, et al. The co-occurrence between internalizing and externalizing behaviors: A general population twin study. European Child Adolesc Psychiatry 2008; 17(2):82-92.
  • Ogliari A, et al. The role of genes and environment in shaping co-occurrence of DSM-IV defined anxiety dimensions among Italian twins aged 8-17. J Anxiety Disord 2010; 24(4):433-439.
  • Pesenti-Gritti P, et al. A genetically informed study of the covariation between the CBCL/6-18 DSM-oriented problem scales and the competence scales. Behav Genet 2011; 41(4):522-532.
Salute Mentale: Adulti
  • Bellani M, et al. Twin studies in psychotic disorders. Epidemiol Psichiatr Soc 2009; 18(3):195-199.
  • Caprara GV, et al. Human optimal functioning: the genetics of positive orientation towards self, life, and the future. Behav Genet 2009; 39(3):277-284.
  • Alessandri G, et al. Much More Than Model Fitting? Evidence for the Heritability of Method Effect Associated With Positively Worded Items of the Life Orientation Test Revised. Structural Equation Modeling 2010; 17(4):642–653.
  • Fagnani C, et al. Investigation of shared genetic effects for psychotic and obsessive symptoms in young adult twins. Psychiatry Res 2011; 188(2):276-282.
  • Gigantesco A, et al. Psychological well-being (PWB): a natural life outlook? An Italian twin study on heritability of PWB in young adults. Psychological Med 2011; 14:1-13.
  • Picardi A, et al. Genetic influences on alexithymia and their relationship with depressive symptoms. J Psychosom Res 2011; 71(4):256-263.
  • Picardi A, et al. A twin study of attachment style in young adults. J Pers 2011; 79(5):965-991.
  • Brambilla P, et al. Genetic and environmental bases of the interplay between magical ideation and personality. Psychiatry Res 2014; 215(2):453-459.
  • Fagnani C, et al. Investigation of age and gender effects on positive orientation in Italian twins. Int J Psychol 2014; 49(6):453-461.
  • Picardi A, et al. Genetic and environmental influences underlying the relationship between autistic traits and temperament and character dimensions in adulthood. Compr Psychiatry 2014 [in press].
Aterosclerosi
  • Tarnoki AD, et al. Heritability of central blood pressure and arterial stiffness: a twin study. J Hypertens 2012; 30(8):1564-1571.
  • Tarnoki AD, et al. Evidence for a strong genetic influence on carotid plaque characteristics: an international twin study. Stroke 2012; 43(12):3168-3172.
  • Tarnoki DL, et al. Genetic and environmental factors on the relation of lung function and arterial stiffness. Respir Med 2013; 107(6):927-935.
  • Fagnani C, et al. Genetic and environmental components of carotid artery elasticity: an Italian twin study. Eur J Intern Med 2013; 24(4):e53-4.
  • Tarnoki DL, et al. Genetic influence on the relation between exhaled nitric oxide and pulse wave reflection. J Breath Res 2013; 7(2):026008.
  • Tarnoki AD, et al. Association of body mass index with arterial stiffness and blood pressure components: a twin study. Atherosclerosis 2013; 229(2):388-395.
  • Lucatelli P, et al. Genetic and environmental effects on carotid flow velocities: an international twin study. Atherosclerosis 2013; 231(2):205-210.
  • Medda E, et al. Heritability of arterial stiffness and carotid intima-media thickness: an Italian twin study. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2014; 24(5):511-517.
  • Tarnoki DL, et al. Genetic influence on capillary oxygen saturation: a twin study. Lung 2014; 192(3):429-434.
  • Tarnoki AD, et al. Bioimpedance analysis of body composition in an international twin cohort. Obes Res Clin Pract 2014; 8(3):e201-98.
  • Tarnoki AD, et al. Heritability of cerebral arterial velocity and resistance. J Cardiovasc Med 2014 [in press].
Partecipazione alla ricerca scientifica

Last modified: 3 Luglio 2017