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Antibiotico-resistenza: nuove molecole in arrivo contro i superbug?

Resistenza| Articolo di Pierluigi Viale

Sebbene il potere battericida di alcune muffe fosse stato intuito fin dall’antichità, sono trascorsi solo poco più di settant’anni dall’introduzione degli antibiotici nell’armamentario terapeutico, ma non è un’esagerazione affermare che essi rappresentano una delle pietre miliari del progresso della medicina. Il primo messaggio pubblicitario sulla penicillina, riportato in figura 1, diffuso dopo la sua scoperta e commercializzazione avvenute durante la seconda guerra mondiale, è esaustivo dell’impatto degli antibiotici sulla sopravvivenza dell’uomo alle malattie da infezione, che prima degli anni ‘40, sia in tempi di pace che di guerre, mietevano migliaia di vittime, certamente molte di più delle guerre stesse.

Figura 1. Pubblicità della penicillina. Life, 1944

Tuttavia fin dai primi anni di utilizzo si osservarono due fenomeni di cardinale rilevanza biologica: anzitutto l’efficacia terapeutica della penicillina non era universale, in quanto alcune specie batteriche erano insensibili all’azione del farmaco e secondariamente furono documentati, già alla fine degli anni ‘40, i primi fenomeni di resistenza in ceppi di S. aureus originariamente sensibili al farmaco. Dunque si intuì, e rapidamente si confermò, la straordinaria capacità delle popolazioni microbiche di adattarsi all’azione lesiva degli antibiotici, distinguendo le due tipologie essenziali di resistenza. Quella naturale, correlata a condizioni strutturali geneticamente determinate ed insite nella specie, e quella acquisita, coinvolgente anche un solo ceppo microbico, che è normalmente correlata ad una precedente esposizione del patogeno all’antibiotico e si genera mediante diversi meccanismi quali la modifica del target biologico, la produzione da parte del batterio di enzimi inattivanti l’antibiotico, la ridotta permeabilità della parete batterica ai farmaci e l’attivazione di pompe di efflusso in grado di eliminare attivamente l’antibiotico dalla cellula.

La resistenza acquisita sposa un vero e proprio meccanismo evolutivo di tipo darwiniano, secondo il quale in un ambiente ostile vengono selezionati gli organismi che hanno caratteristiche più adatte per sopravvivere, che poi aumentano di numero, in quanto si riproducono di più, e diventano dominanti. Nel caso dell’interazione microrganismo-macrorganismo l’antibiotico, da strumento finalizzato alla distruzione delle popolazioni batteriche può paradossalmente diventarne il migliore alleato. Già Paul Ehrlich, microbiologo tedesco premio Nobel per la medicina nel 1908 e padre della moderna chemioterapia, studiando l’azione anti-batterica di composti arsenicali, aveva introdotto un concetto tuttora straordinariamente attuale: ogni terapia anti-infettiva deve essere molto tempestiva, molto aggressiva in termini posologici, ed il più breve possibile. Perché, se l’antibiotico non riesce ad eradicare in tempi rapidi l’infezione, l’ambiente ostile ma non mortale che si genera può diventare uno stimolo fortissimo per la progressiva selezione di specie microbiche capaci di resistere alla sua azione, in grado di trasmettere alla propria discendenza le variazioni genotipiche e fenotipiche avvenute, arrivando così, nel volgere di alcune generazioni, ad una popolazione preponderante di microrganismi resistenti. In più non si deve dimenticare che l’antibiotico non interagisce solo con la specie microbica che sta generando una malattia, ma anche con tutti i batteri che fisiologicamente colonizzano l’essere umano ed altresì l’ecosistema in cui l’essere umano vive. Allora è necessario considerare che una terapia antibiotica inutile, troppo prolungata, a dose non ottimale, somministrata con modalità non in linea con le caratteristiche farmacocinetiche del farmaco, può generare livelli di esposizione di popolazione tali da indurre danni ecologici estremamente rilevanti.

Purtroppo tali principi sono stati a lungo ignorati dalla classe medica, e per troppi anni gli antibiotici sono stati profusi a piene mani, senza alcun tentativo di razionalizzazione d’uso, gestiti senza la necessaria cultura specifica, spesso nel contesto di condizioni cliniche che nulla avevano a vedere con l’infezione ad eziologia batterica. Anche il mondo scientifico ha sottovalutato per troppo tempo il problema delle resistenze, a fronte del fatto che fino agli anni ‘90 la ricerca di base e quella clinica sembravano sempre in grado di proporre opzioni farmacologiche innovative, capaci di superare i meccanismi di resistenza che le popolazioni batteriche mettevano via via in atto. La grande illusione è finita alle soglie del nuovo millennio, quando finalmente ci si è resi conto che la velocità con cui i microrganismi sanno selezionare stipiti resistenti ad una o più classi di antibiotici è straordinariamente superiore a quella con cui la ricerca scientifica sviluppa una potenziale soluzione. Quindi il “superbug”, definizione idiomatica che identifica una popolazione microbica che ha progressivamente arricchito il proprio patrimonio genetico di multipli meccanismi di resistenza, e che mediante uno o più di essi è divenuta capace di resistere a più classi di farmaci, oggi è purtroppo una realtà. Nel recente passato erano emerse alcune popolazioni microbiche in cui le molteplici mutazioni che avevano portato a profili di resistenza complessa, ne riducevano la fitness clinica ed epidemiologica. Invece, nei tempi più recenti, prevalentemente in ambito nosocomiale ma altresì in comunità, è aumentata esponenzialmente la circolazione di specie o stipiti microbici che non hanno pagato alcun prezzo per essere diventati multi-resistenti e che, nonostante molteplici mutazioni, hanno raggiunto e conservato una straordinaria capacità di sopravvivenza e mantenuto inalterato il proprio potere patogeno. I superbug di oggi, definiti la ESKAPE gang, sono pertanto batteri appartenenti a diverse specie e generi ma accomunati dalle predette caratteristiche, e stanno sinistramente mostrando quanto sia vicina una seconda era pre-antibiotica.

Le dimensioni del problema sono assolutamente rilevanti: in una medicina che grazie ai progressi delle tecniche chirurgiche, allo sviluppo della trapiantologia, all’uso esteso dei medical devices, alla messe di molecole innovative, ha allontanato il concetto di incurabilità e si è dimostrata realmente capace di aumentare la sopravvivenza della popolazione, il prezzo pagato in termini di aumento del rischio infettivo da batteri multiresistenti è certamente elevato. Secondo i dati degli European Center for Diseases Control ogni anno 25.000 pazienti muoiono a causa di infezioni da germi resistenti nell’Unione Europea, con un impegno finanziario vicino a 1,5 miliardi di euro. Il dato è del tutto analogo alle stime statunitensi che si attestano su 2.000.000 di casi e 23.000 decessi per anno, per un peso economico intorno ai 50 billioni di dollari per costi diretti ed indiretti. Allargando l’orizzonte, la stima arriva a 700.000 decessi per anno correlati a tali infezioni nel mondo, con previsioni a lungo termine preoccupanti: 10.000.000 di decessi per anno a causa di infezioni da superbug nel 2050, con incidenze massimali nei paesi a ridotto livello socio sanitario (fig. 2).

In tale panorama, l’Italia si colloca purtroppo in posizione rilevante. Per almeno 7 dei profili di resistenza più preoccupanti ci troviamo ai livelli massimali di allarme in termini di prevalenza, avendo ormai superato la condizione di epidemia per raggiungere quella di endemia: quindi non più episodi isolati o subentranti, ma una drammatica condizione di stabile elevata prevalenza.

Esaustiva è la situazione che riguarda le Enterobacteriaceae produttrici di Carbapenemasi, in particolare K. pneumoniae KPC produttrice, dove insieme a Grecia ed Israele l’Italia detiene il triste record epidemiologico della massima prevalenza, con oltre il 50% dei ceppi isolati negli ospedali italiani portatori di tale fenotipo di resistenza (fig. 3).

E quello delle KPC è il reale archetipo del superbug: straordinaria capacità di diffusione correlata all’elevata efficienza nel trasmettere la condizione di colonizzazione tra i pazienti ricoverati, profili di chemiosensibilità che in meno di 5 anni si sono progressivamente aggiornati per conferire livelli di multiresistenza massimali, tassi di mortalità vicini al 40%.

Le risposte a tale angosciosa situazione epidemiologica si devono collocare a più livelli, perché il problema non può più essere visto solo in un’ottica prettamente scientifica, ma deve altresì diventare una priorità sociale, con conseguente coinvolgimento del mondo politico ed economico. Gli ambiti di intervento possono essere riassunti in due capitoli essenziali, da un lato la ricerca di nuove opportunità terapeutiche, dall’altro le misure finalizzate al contenimento del cattivo uso degli antibiotici  ed al controllo epidemiologico della trasmissione dei patogeni multiresistenti.

Riguardo alla ricerca scientifica in tema di nuovi composti è già stato detto quanto abbia significativamente rallentato la propria velocità: a fronte di 16 nuovi antibiotici approvati dalla Food and Drug Administration nel periodo 1983-87, solo due sono stati registrati tra il 2008 e il 2012. Su questo trend incidono molteplici fattori, alcuni scientifici come la difficoltà ad individuare nuovi target biologici di azione, la peculiare capacità delle popolazioni batteriche di generare sistemi di difesa efficaci, la difficoltà ad effettuare trial clinici registrativi in pazienti con malattie acute, altri prettamente economici, rappresentati dai costi proibitivi della ricerca clinica in questo settore e dal potenziale maggiore ritorno economico per l’industria della ricerca su farmaci anti-neoplastici, modificatori della risposta immune, cardiovascolari e antimalattie neurologiche degenerative.

Eppure la ricerca scientifica in tema di terapia anti-microbica continua, con una visione più ampia, focalizzata su tutte le fasi della interazione tra micro-macrorganismo; una ricerca di grande interesse ad esempio parte dalla scoperta di geni in grado di determinare resistenza agli antibiotici nel DNA di piante ed animali preistorici, ipotizzando che la farmacoresistenza faccia parte della normale biologia degli esseri viventi e che esistano pertanto anche meccanismi di resistenza batterica non indotti dalla pressione antibiotica.

Da qui il razionale di studiare da vicino, grazie a tecniche di proteomica, metabolomica e microbiologia avanzata, l’enorme mondo sconosciuto delle popolazioni batteriche non coltivabili con i sistemi tradizionali presenti nell’ecosistema, alla ricerca di nuovi meccanismi di resistenza e nuovi target biologici della stessa. Da questi studi è venuta recentemente la scoperta della teixobactina, antibiotico naturale prodotto da popolazioni anaerobie facoltative viventi nel terreno e mai esposte all’azione farmacologica, che si propone come possibile candidato al ruolo di superdrug (o anti-super bug); teixobactina si è dimostrato efficace in vitro contro un vasto range di microrganismi senza alcuna evidenza di induzione di resistenza. Questo è ovviamente uno dei tanti composti che in tempi recentissimi hanno iniziato il percorso di sviluppo pre clinico e clinico, ma l’attuale nuovo rinascimento della ricerca in tema di terapia antibiotica ha, come detto, molti altri volti: non si ricercano solo nuovi farmaci, ma si valutano nuovi paradigmi di trattamento basati sulla combinazione contemporanea o sequenziale di diverse molecole, si studiano le possibilità di manipolare il microbioma umano per sfruttare la competizione ecologica contro le specie patogene, si continua a rivedere ed affinare il vecchio concetto della terapia fagica (un virus modificato capace di integrarsi nel DNA batterico inducendone la morte per apoptosi), si cercano strade terapeutiche alternative non più finalizzate alla distruzione diretta del microrganismo ma alla implementazione della risposta immune dell’ospite, si indagano possibilità di svolgere un’azione di killing privando i microrganismi di substrati nutrizionali indispensabili.

Parallelamente si muove una ricerca scientifica finalizzata a migliorare ed accelerare le procedure di identificazione microbiologica, sì da mettere il clinico nelle condizioni di disporre rapidamente di certezze di termini di isolamento e chemiosensibilità, accelerando il ricorso a terapie mirate, più selettive e quindi più efficaci e meno impattanti sull’ecosistema microbico.

Questa considerazione introduce la disamina delle finalità e necessità del secondo ambito di intervento nei confronti della multi-resistenza, il “governo” della terapia antibiotica, rappresentato da una serie di attività di contesto, definite dal termine anglosassone “antimicrobial stewardship”. Essa viene definita come “il matrimonio tra le esigenze del singolo medico e del singolo malato, con quelle del sistema a cui essi fanno riferimento”.

I primi, medico e paziente, devono quindi uscire dalla classica visione individualistica del concetto di terapia ed accettare che nella prescrizione degli antibiotici sia necessario garantire al contempo la migliore efficacia ed il minore impatto selettivo. La necessità che ogni azienda ospedaliera o territoriale si doti di idonei strumenti di antimicrobial stewardship è divenuta stringente ed universalmente riconosciuta, così come è ormai chiaro che questo aspetto della lotta alle resistenze non sia solo un problema dei singoli professionisti prescrittori ma una priorità di salute pubblica. In alcuni paesi europei, in primis la Gran Bretagna, da almeno un decennio sono in corso campagne finalizzate a sensibilizzare dottori, farmacisti, igienisti, amministratori, pazienti e semplici cittadini rispetto a questa emergenza; in Italia mancano ancora azioni istituzionali coordinate, ma in numerosi ospedali e regioni il livello di attenzione è altissimo, pur con la variabilità gestionale che caratterizza la nostra sanità pubblica. L’esempio della Regione Emilia Romagna, che dal marzo 2013 ha sancito che ogni azienda ospedaliera o territoriale si doti di un professionista referente e responsabile per le attività di stewardship, è istruttivo. Finalmente un atto politico ed organizzativo va a supportare una necessità scientifica e riconosce il principio secondo il quale accanto ad investimenti finalizzati a trovare nuove soluzioni farmacologiche ne siano necessari ed altrettanto fondamentali altri che abbiano obiettivi di risparmio e razionalizzazione di utilizzo. Molto recentemente Diane Ashiru-Oredope, farmacista leader del programma di Antimicrobial Stewardship del Public Health England ha riassunto perfettamente tale concetto, intitolando un approfondito commentary sull’argomento, apparso sul numero di settembre 2015 del Journal of Antimicrobial Chemotherapy, “Antimicrobial Resistance: moving from professional engagement to public action”.

Vi sono dunque molteplici testimonianze di presa di coscienza del problema ed è indubitabile che un’energica azione di governo dell’utilizzo degli antimicrobici possa avere ricadute favorevoli sull’evoluzione delle resistenze. Ma la strada della soluzione è ancora irta di ostacoli: intervenire sugli atteggiamenti prescrittivi della classe medica è estremamente difficile e spesso frustrante, poiché tali farmaci sono prescrivibili da ogni professionista, ad ogni livello. Ad oggi solo in pochi e ristretti ambiti assistenziali di massima complessità la gestione degli antimicrobici viene “appaltata” a team di professionisti di eccellenza, ma resta ancora estremamente difficile convincere la popolazione medica che “il guardiano degli antibiotici” sarà una figura sempre più necessaria. Il cambio di mentalità dovrà maturare prima di tutto nelle scuole di medicina, sì da avere future generazioni di medici che guardino agli antibiotici come ad una categoria di farmaci tanto fondamentali quanto fragili, il cui uso deve essere mediato da approfondita cultura specifica ed alto senso di responsabilità verso l’intera comunità.

E tutto ciò senza dimenticare che le popolazioni microbiche multi-resistenti si diffondono negli ospedali ed in comunità anche perché i comportamenti rispetto alle misure di Infection Control sono ancora assolutamente deficitari. Lavarsi le mani significa ridurre l’incidenza di infezioni gravi da molteplici microrganismi multi resistenti, così come l’approccio al paziente affetto o colonizzato da tali microrganismi deve rispettare regole igieniche ed epidemiologiche ferree.

Siamo evidentemente appena all’inizio di una storia che in larga misura deve ancora essere scritta, dobbiamo combattere una guerra rispetto alla quale molte strategie non sono ancora del tutto chiare, che la comunità scientifica dovrà affrontare in modo rigoroso e rispetto alla quale il mondo politico dovrà garantire i necessari investimenti; ma soprattutto ci sarà bisogno di due componenti essenziali della medicina, la cultura e l’onestà intellettuale di accettare sempre il confronto multidisciplinare.

Sullo stesso argomento leggi anche Antibiotico-resistenza e infezioni ospedaliere e Resistenza agli antibiotici: il ruolo del MMG

Pierluigi Viale, Professore Ordinario di Malattie Infettive, Alma Mater Studiorum Università di Bologna Direttore Unità Operativa di Malattie Infettive, Azienda Osp. Universitaria Pol. S. Orsola Malpighi, Bologna

Last modified: 4 luglio 2017