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Test genetici e medicina personalizzata: un traguardo ancora lontano

Traguardi| A cura di Cristina Da Rold

Qualche anno fa il New York Times aveva raccontato la storia di una giovane donna sana che si era rivolta a tre compagnie private americane che effettuavano test genetici per capire quale probabilità avesse di soffrire in futuro di ognuna delle malattie che avevano colpito la sua famiglia: cancro al seno, problemi coronarici e Alzheimer. L’aspetto curioso fu che ognuna delle tre aziende, tutte leader nel settore, aveva fornito livelli di rischio diversi per ogni patologia.

Nello stesso periodo faceva molto più scalpore il caso di Angelina Jolie, che aveva deciso di sottoporsi a mastectomia e ovariectomia dopo aver scoperto di avere delle mutazioni nel gene BRCA1, correlate a un elevato rischio di sviluppare tumori al seno e all’ovaio.

Più recentemente, il segretario di stato alla salute del Regno Unito, Matthew Hancock, ha dichiarato di essersi sottoposto a un test genetico dal quale avrebbe appreso di avere un rischio aumentato di sviluppare il tumore alla prostata: una probabilità del 15% entro i 70 anni.

Questi tre esempi sembrano simili all’apparenza, ma in realtà raccontano tre aspetti molto diversi di quella che viene definita Medicina di Precisione. Non tutte le malattie sono uguali, e non per tutte conoscere le proprie mutazioni genetiche significa avere i migliori strumenti per fare la scelta giusta. Non sempre basarsi unicamente sulla nostra genetica è il modo migliore per fare prevenzione, evitando di sviluppare davvero la malattia. Specie se i test genetici vengono effettuati senza consulto medico, ma dal paziente privatamente contattando un’azienda che offre il servizio e che invierà il risultato in una busta. I rischi legati all’utilizzo di strumenti di testing liberamente accessibili sono per il comune cittadino forse più dei benefici ricavati. Senza contare i costi, dal momento che un test genetico richiede qualche centinaio di euro.

Per utilizzare un noto adagio in epidemiologia: “Correlation is not causation”, una correlazione statistica non significa un rapporto di causa-effetto. Il test a cui si è sottoposta Angelina Jolie, per esempio, le ha permesso di capire di essere portatrice di una mutazione ereditaria nel gene BRCA1 che fa sì che le sue cellule producano una proteina – BRCA1 appunto – danneggiata, e che dunque non può svolgere la sua corretta funzione di riparazione dei danni del DNA. La correlazione con l’insorgenza del cancro non è la stessa per tutte le donne: è elevatissima rispetto alla popolazione generale fra chi ha un forte grado di familiarità della malattia. Angelina aveva madre, nonna e zia decedute per questi tumori, e la sua probabilità di sviluppare il cancro era quindi massima: il 90% di probabilità in più di sviluppare cancro alla mammella e il 50% di ammalarsi di cancro alle ovaie, rispetto alla popolazione generale.

Eppure, secondo una ricerca della Harvard Medical School dopo la scelta di Angelina, ben 9 milioni di donne americane si sarebbero sottoposte al medesimo tipo di test, anche se non si è registrato un aumento del numero di mastectomie.

Due anni dopo, Jama Oncology ha pubblicato un articolo che ha raccolto i dati di 11 diversi centri oncologici americani su quasi 900 donne con meno di 40 anni di età, colpite da tumore della mammella. L’87% di loro era stato sottoposto al test genetico entro un anno dalla diagnosi di tumore, e dal 2007 in poi la percentuale di donne che si sono sottoposte al test era andata aumentando costantemente ogni anno, superando il 95% dal 2012.

Quello della mutazione nel gene BRCA1 nella situazione familiare di Angelina è appunto un caso limite. Per la maggior parte delle malattie, come nel caso del cancro alla prostata, è molto più complesso definire il livello di rischio effettivo di svilupparle anche perché in diversi casi non conosciamo tutte le loro possibili alterazioni genetiche e soprattutto la componente genetica non ha il “peso” che ha per esempio nel caso di BRCA1.

Uno spartiacque per definire se la medicina di precisione sia un reale vantaggio per la salute in termini di prevenzione è se la persona è seguita dal medico durante l’iter degli esami oppure no. Sebbene i traguardi raggiunti nel campo delle analisi genetiche siano importanti e innegabili, approcciare una malattia significa lavorare su più fronti, considerando tutto ciò che ruota attorno al malato: impatto della malattia sulla qualità di vita, impatto su familiari, impatto sul lavoro.

In una sala d’attesa al Banner Alzheimer’s Institute di Phoenix, una donna di 74 anni di nome Rubie sta per scoprire se ha un gene che la mette a rischio per l’Alzheimer. Alcune donne della sua famiglia hanno questa malattia e Rubie ha paura. “Sono un po’ preoccupata per questo – racconta al sito NPR.org – ma voglio essere in grado di pianificare il mio futuro.” Il gene che Rubie spera di non avere mutato si chiama APOE E4 ed è il più potente fattore di rischio genetico noto per l’Alzheimer dopo i 65 anni. APOE E4 non causa la malattia: molti portatori del gene non svilupperanno mai l’Alzheimer. Tuttavia, circa una persona su quattro con una singola copia svilupperà l’Alzheimer entro gli 85 anni, così come la metà di quelli che hanno ricevuto una copia da ogni genitore.

Rubie è uno dei numerosi partecipanti a uno studio dove le persone accettano di parlare sia prima che dopo aver appreso se sono portatori o no della mutazione. Alla fine il momento arriva: il consulente rivela a Rubie di essere portatrice di una copia del gene APOE E4. Sembra serena. “Sono molto felice di saperlo” racconta subito dopo.

Non per tutti la notizia di un rischio genetico è facile da gestire. “Parlare con qualcuno dei risultati, invece di leggerli in un rapporto online da sola come la volta precedente, ha fatto la differenza, come fra il giorno e la notte” racconta online una paziente il cui test genetico aveva rilevato un alto rischio genetico di sviluppare il cancro e che si era trovata in un primo momento a gestire questa notizia da sola, aprendo una busta. “Il mio medico è stato comprensivo e ben informato. Dopo avermi comunicato i risultati, mi ha chiesto di cosa avevo bisogno in quel momento: di maggiori informazioni? Di stare da sola a piangere?”.

C’è infine un altro tema: è giusto comunicare a una persona qual è la sua predisposizione a rispondere a certe classi di farmaci? La FDA è dubbiosa, tanto che a fine 2018 ha pubblicato una nota che sottolinea che molti test genetici per prevedere la risposta di un paziente a farmaci specifici non sono stati esaminati dalla FDA e potrebbero non essere basati su prove scientifiche. Pertanto, “modificare il trattamento farmacologico in base ai risultati di tale test genetico potrebbe portare a decisioni di trattamento inadeguate e a conseguenze potenzialmente gravi per la salute del paziente”.

“Un rischio non secondario è la privacy dei cittadini” spiega Giovanni Tonon, Direttore del Centro di Genomica Traslazionale e Bioinformatica e dell’Unità di Genomica funzionale del cancro dell’IRCCS San Raffaele di Milano. Un articolo apparso sulla rivista Science nel novembre 2018 stimava che entro due anni sarà possibile risalire all’identità del 90% degli americani bianchi tramite l’analisi del DNA, sfruttando database genetici pubblici.

“Gli Stati Uniti hanno varato una legge per vietare alle aziende di usare dati genetici per decidere se assumere o meno una persona, o alle assicurazioni su che tipo di polizza stipulare. Segno che non si tratta di un’opzione fantascientifica, anzi – continua Tonon – la triangolazione fra il dato genetico, quello geografico e quello proveniente dalle nostre abitudini che esprimiamo attraverso il web è sempre più semplice. In questo modo la polizia per esempio sta utilizzando i Big Data per risolvere anni dopo i casi irrisolti, con un alto tasso di successo”.

Alla luce di questi rischi, la domanda di fondo è se abbia senso sottoporre a un test genetico generico persone senza sintomi e senza familiarità, cioè senza un preciso motivo. Sapere di avere la mutazione di Angelina può dare indicazione al paziente di aumentare la frequenza dei controlli sin dalla giovane età, e di adottare stili di vita sani, ma in altri casi il beneficio non è così evidente. Inoltre: ha senso proporre uno “screening” genetico per malattie per le quali comunque non si potrebbe proporre una soluzione? L’esempio dell’Alzheimer – che comunque a oggi non è curabile definitivamente – è puntuale. In questo caso si parla infatti di predisposizione genetica, dal momento che ancora non sappiamo quanto effettivamente le mutazioni genetiche pesino nella genesi della malattia e quanto si intreccino con altri fattori.

Al di là dell’accesso dei singoli ai test genetici forniti dietro compenso da grandi aziende, la ricerca scientifica nell’ambito della medicina di precisione sta galoppando, e portando enormi vantaggi nel conoscere e combattere molte malattie. Vi è per esempio un’iniziativa finanziata dal governo inglese, che sta raccogliendo il DNA di centinaia di migliaia di inglesi, che vengono poi seguiti negli anni e l’insorgenza di malattie registrata.

In questo modo, nei pazienti che avranno sviluppato una specifica malattia potremmo andare indietro di molti anni fino al momento dell’insorgenza della malattia per confrontare i dati di quel momento (imaging compreso) e capire se già allora c’erano correlazioni, genetiche o di altro tipo, che possano essere usate come potenziale fattore predisponente o spia di allarme per il futuro sviluppo della patologia. “È chiaro che per questo genere di ricerca servono grandi numeri” conclude Tonon. Inoltre, è necessario avere una mappatura accurata del profilo genetico della popolazione sana generale, una risorsa che in Italia non è ancora disponibile, a differenza dei paesi anglosassoni”.

Last modified: 31 Ottobre 2019